Des équivalents de peau humaine imprimés en 3D aident à identifier des traitements potentiels contre l’herpès
D’après l’Organisation mondiale de la santé, le virus de l’herpès simplex (HSV) toucherait 64 % de la population mondiale. Responsable de l’herpès buccal et génital, il peut être asymptomatique, mais aussi provoquer des poussées douloureuses et accroître la vulnérabilité au VIH. Bien que des antiviraux comme l’acyclovir permettent de traiter les symptômes, ils ne permettent pas d’éliminer le virus. Une fois l’infection contractée, le HSV migre vers les cellules nerveuses, où il peut se répliquer et se dissimuler aux traitements et au système immunitaire. Si l’organisme parvient généralement à éliminer l’infection primaire en quelques semaines, le virus reste néanmoins présent à vie dans les cellules nerveuses qu’il a envahies. Aujourd’hui, de nouvelles approches thérapeutiques contre le HSV émergent grâce aux avancées de l’impression 3D.
Les traitements actuels sont inefficaces contre le HSV à l’état latent et nécessitent des prises régulières et à forte dose. De plus, les patients peuvent développer une résistance à ces médicaments, qui ne parviennent souvent pas à contrôler pleinement les symptômes. C’est dans cette optique que le Dr Jia Zhu, professeur agrégé à la division des vaccins et des maladies infectieuses de Fred Hutch, consacre sa carrière à l’étude du HSV et à l’amélioration des traitements existants. Dans un article publié par le Fred Hutch Cancer Center, elle souligne que la clé du développement de thérapies plus efficaces réside dans une meilleure compréhension des antiviraux actuels et de leurs limites.
Couches de la peau (Crédits photo : Zhu Lab)
Le HSV réplicatif, cible des antiviraux, se trouve principalement dans la couche basale des cellules épithéliales, la plus interne de l’épiderme. C’est pourquoi les lésions et ulcères liés à l’herpès apparaissent fréquemment sur des tissus épithéliaux comme la muqueuse buccale ou la peau génitale. « Bien que ce soit un processus complexe impliquant de nombreux types cellulaires qui structurent ensemble le tissu épidermique, » explique le Dr Jia Zhu, « les antiviraux actuels contre le HSV ont été développés à partir de cultures in vitro de cellules Vero et de fibroblastes. »
Les cellules Vero, issues du rein d’un singe vert africain, sont parmi les lignées cellulaires de mammifères les plus utilisées en biologie cellulaire, tandis que les fibroblastes sont les cellules les plus courantes du tissu conjonctif. Cependant, cette méthode de développement de médicaments ne prend pas en compte la complexité de l’environnement tissulaire in vivo. « Il n’est donc pas surprenant que ces antiviraux offrent des performances sous-optimales dans le traitement des infections à HSV chez les patients », ajoute le Dr Zhu.
Ian Hayman, du laboratoire Zhu, et Tori Ellison, du laboratoire Ferrer du National Center for Advancing Translational Sciences, spécialistes de la biofabrication par impression 3D, ont mené une étude où ils ont conçu des « équivalents de peau humaine » en bio-impression 3D. Ces modèles reproduisent fidèlement l’architecture de la peau humaine dans un format optimisé pour le dépistage des antiviraux et les essais précliniques.
Comment les équivalents de peau humaine ont-ils été fabriqués ?
D’après le Fred Hutch Cancer Center, le laboratoire de Zhu a utilisé l’impression 3D pour créer des équivalents de peau humaine. Pour cela, les chercheurs ont déposé des fibroblastes dans des récipients de culture spécialement conçus, puis ajouté une couche de kératinocytes avant d’incuber le tout dans différents milieux. Ce processus a permis de générer de petits organoïdes imitant fidèlement la peau humaine, avec un tissu dermique composé principalement de fibroblastes et des couches de tissu épidermique stratifié formées de kératinocytes.
Ce n’est pas la première fois que des matériaux imitant la peau sont imprimés en 3D. En mars 2024, des chercheurs de Penn State ont réussi à imprimer le premier système vivant complet à plusieurs couches. D’autres équipes avaient déjà imprimé de fines couches de peau, mais la peau développée par le laboratoire Zhu a été spécifiquement conçue pour améliorer les traitements contre le HSV.
Processus d’impression 3D (Crédit image : Zhu Lab)
Le laboratoire a mis au point deux types d’organoïdes pour étudier le HSV : l’un reproduit l’infection initiale, l’autre simule une poussée à partir des réservoirs latents du virus. Pour imiter l’infection primaire, le modèle a été immergé dans un milieu de culture contenant du HSV.
Test de médicaments avec la peau imprimée en 3D
Le laboratoire de Zhu a entrepris une tâche de grande envergure en analysant 738 composés afin d’évaluer leur efficacité contre l’infection expérimentale par le HSV. Ces composés incluaient à la fois de nouveaux médicaments et des traitements déjà approuvés par la FDA. Pour observer les effets des traitements, l’équipe a utilisé un HSV recombinant exprimant une protéine fluorescente verte ainsi que des fibroblastes marqués par une protéine fluorescente rouge. Grâce à la microscopie fluorescente, ils ont pu suivre l’impact des médicaments : ceux qui éliminaient le signal vert du HSV étaient considérés comme efficaces, tandis que ceux qui réduisaient le signal rouge des fibroblastes affectaient le tissu hôte et n’étaient pas retenus.
Les résultats obtenus ont surpris les chercheurs. Ils ont identifié près de 20 composés antiviraux capables de supprimer efficacement l’infection par le HSV tout en étant peu toxiques pour les cellules hôtes. De plus, ils ont observé des différences notables en fonction du type de cellule dans l’efficacité des nouveaux antiviraux contre le HSV, ainsi que des antiviraux existants, comme l’acyclovir. « À l’origine, nous utilisions l’acyclovir comme contrôle positif pour tester de nouveaux candidats antiviraux, mais nous avons été stupéfaits de constater qu’il était au moins dix fois moins efficace dans le modèle submergé (où le HSV infecte principalement les kératinocytes) que dans le modèle ALI (où le HSV cible principalement les fibroblastes) », a expliqué M. Hayman.
Des analyses complémentaires ont montré que les doses d’acyclovir requises pour inhiber efficacement le HSV dans les kératinocytes dépassaient les concentrations maximales observées dans le sérum des patients sous traitement. Le Dr Zhu a souligné : « Étant donné que les kératinocytes constituent le principal type de cellules cutanées où le HSV se réplique chez les patients, le fait que l’acyclovir ne soit pas très efficace contre le virus dans ces cellules pourrait expliquer pourquoi son efficacité est parfois limitée dans le traitement des poussées de HSV ! »
(Crédit image : Zhu Lab)
Développement des médicaments
L’équipe du laboratoire Zhu prévoit de poursuivre ses recherches sur les candidats antiviraux les plus prometteurs et d’imprimer des modèles de peau humaine, afin d’étudier comment l’efficacité de ces traitements varie en fonction des types de cellules spécifiques aux patients. Hayman et Zhu concluent : « nous sommes particulièrement enthousiastes à l’idée d’utiliser des cellules dérivées de patients pour concevoir en 3D la prochaine génération d’organoïdes cutanés. Cette approche nous permettra d’intégrer la biologie propre à chaque patient dans le processus de découverte de médicaments et de nous assurer que les traitements auxquels nous consacrons du temps et des ressources seront réellement efficaces dans les environnements cellulaires où ils seront appliqués. »
La plateforme de peau bioprimée en 3D a joué un rôle clé dans le projet en intégrant dès le début des essais médicamenteux des variations génétiques préexistantes. Cette approche, plus proche des conditions physiologiques réelles, a permis d’identifier des antiviraux prometteurs pour le développement de traitements ciblant le HSV, mettant ainsi en évidence les avantages de l’impression 3D. Pour en savoir plus sur ce projet, consultez l’article du Fred Hutch Center ICI.
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