Ist der 3D-Biodruck die Zukunft der personalisierten Medizin?

Das 3D-Biodrucken hat sich zu einem der führenden Segmente der 3D-Druckindustrie entwickelt, was die Innovation betrifft. Bis vor kurzem konzentrierte sich der Markt hauptsächlich auf Nordamerika; heute erforschen viele Unternehmen, Labors und Universitäten weltweit dieses Gebiet. Mithilfe von Techniken, die dem 3D-Druck ähneln, können Zellen und Biomaterialien kombiniert und schichtweise aufgetragen werden, um Teile und Implantate mit den gleichen Eigenschaften wie natürliches Gewebe zu schaffen. Die Biomaterialien, die verwendet werden können, sind vielfältig und werden je nach den behandelten Zellen und der Endanwendung unterschiedlich kombiniert.

Die größte Leistung auf diesem Gebiet wäre natürlich das Bioprinting eines voll funktionsfähigen menschlichen Organs. Bislang ist die Wissenschaft noch nicht so weit und es gibt zahlreiche Unbekannte im Zusammenhang mit diesem Druckverfahren, aber die Forschung geht weiter und die Fortschritte werden immer vielversprechender.

Bild: FluidForm

Im Folgenden werden wir dieses Thema aufgreifen und versuchen, einige der am häufigsten gestellten Fragen zum 3D-Bioprinting zu beantworten. Außerdem werden wir uns mit den verschiedenen Druckverfahren befassen, die mit dieser Technologie verbunden sind.

Die Anfänge des 3D-Biodrucks

Der Hauptgrund, warum die Forscher das 3D-Bioprinting versuchten, war der Traum vom 3D-Druck eines menschlichen Organs. Es ist bekannt, dass die Nachfrage nach Transplantaten jedes Jahr weiter steigt und dass die Zahl der Menschen auf den Wartelisten für ein Transplantat weitaus höher ist als die Zahl der Spender. 3D-Bioprinting könnte die Lösung für dieses große Problem sein. Aber wie kommt diese Technologie zustande?

Der 3D-Biodruck stammt aus dem Jahr 1988, als Dr. Robert J. Klebe von der University of Texas seinen Zytoscribing-Prozess vorstellte. Ein Verfahren zum Mikropositionieren von Zellen, um zwei- und dreidimensionale synthetische Gewebe unter Verwendung eines gemeinsamen Tintenstrahldruckers herzustellen. Im Jahr 2002 schuf Professor Anthony Atala von der Wake Forest University das erste Organ mit Bioprinting: eine kleine Niere. Um weitere Innovationen im Bereich des Biodrucks zu fördern, entstand Organovo – das erste kommerzielle Labor – 2010 in San Diego, Kalifornien. Das Labor begann schnell mit den Entwicklern von Invetech zusammenzuarbeiten, um einen der ersten Biodrucker auf dem Markt zu entwickeln, den NovoGen MMX. Organovo hat sich als einer der führenden Anbieter in der Branche positioniert, sie arbeiten weiterhin an der Entwicklung von Durchbrüchen im Bereich des Knochengewebes, z.B. bei der Herstellung des Lebertransplantationsgewebes. Nach dem Durchbruch des Forscherteams der Universität Tel-Aviv konnte BIOLIFE4D auch ein miniaturisiertes menschliches Herz bioprint und ist damit das erste Unternehmen in den USA, das dies erreicht hat. Wir gehen davon aus, dass in den kommenden Monaten weitere Unternehmen und Forschungsgruppen dies erreichen können.

Anthony Atala mit der ersten 3D gedruckten Niere

Ein wichtiger Durchbruch markiert das Jahr 2019. Ein Forscherteam der Universität Tel-Aviv (TAU) hat ein Herz aus menschlichen Zellen in 3D gedruckt. Dieses Herz entsprach perfekt den immunologischen, zellulären und anatomischen Eigenschaften eines menschlichen Patienten. Obwohl es die Größe eines Kaninchenherzens hatte, war es in seiner Komplexität ein Novum: „In der Vergangenheit war es zwar möglich, die Struktur eines Herzens in 3D zu drucken, aber nicht mit Zellen und Blutgefäßen. Unsere Ergebnisse zeigen das Potenzial unseres Ansatzes für maßgeschneiderten Gewebe- und Organersatz in der Zukunft“, erklärte Prof. Tal Dvir, der die Forschung in dieser Studie leitete.

Nach dem Durchbruch des Forscherteams der Universität Tel-Aviv konnte BIOLIFE4D auch ein menschliches Miniaturherz bioprinten und ist damit das erste Unternehmen in den USA, dem dies gelungen ist.

Erst kürzlich, im Jahr 2022, entwickelte eine Gruppe von Forschern an der Universität Boston eine „miniaturisierte, präzisionsgesteuerte, unidirektionale mikrofluidische Pumpe“, auch bekannt als miniPUMP, mit Hilfe des 3D-Bioprinting. Das Erstaunliche an der miniPUMP ist, dass sie dank ihres lebenden Gewebes wie ein menschliches Herz von selbst schlagen kann. Ein wichtiger Schritt, um die Erforschung der Funktionsweise des Herzens und bestimmter Herzkrankheiten voranzutreiben. Darüber hinaus wurden in den letzten Jahren weitere erfolgreiche Projekte zur Reproduktion von Organen im kleinen Maßstab durchgeführt, was darauf hindeutet, dass die Forschung in diese Richtung weitergeht.

miniPUMP (Bild: Jackie Ricciardi)

Natürlich gibt es bei einer so ehrgeizigen Technologie keinen Mangel an Herausforderungen. Eine der wichtigsten Einschränkungen sind die hohen Kosten, die ihre Entwicklung oft behindern, sowie ethische Fragen. Heute gibt es jedoch neue, mehr oder weniger teure Techniken, die sich allmählich durchsetzen.

3D-Bioprinting: Verfahren und Techniken

Wie bereits erwähnt, kann das 3D-Bioprinting in der Medizin und der medizinischen Forschung zahlreiche Anwendungen finden. Im Allgemeinen besteht der Prozess, der jeder Anwendung zugrunde liegt, in der Sammlung von Daten, die dann verarbeitet und umgewandelt werden, um ein eigenes Design zu entwickeln. Für die Entwicklung von funktionellen Geweben und Implantaten mit menschenähnlichen morphologischen und architektonischen Merkmalen ist es oft notwendig, von der Anatomie des Patienten auszugehen.

Im Großen und Ganzen umfasst der Prozess Folgendes:

• Erfassung von Bildern (CT, MRT usw.) und von patienteneigenen Geweben und Zellen;
• Rekonstruktion geschädigter Gewebe oder zu reproduzierender Teile mit Hilfe von Software und Bioengineering-Techniken;
• Auswahl des am besten geeigneten Biomaterials;
• Einbringen der Zellen in das Biomaterial und Herstellung des Druckmaterials;
• Auswahl der am besten geeigneten Technologie für die endgültige Anwendung.

Inkjet Biodruck

Eine der bekanntesten 3D-Biodrucktechnologien ist der Inkjet 3D Biodruck. Diese Technologie ist dem traditionellen Tintenstrahldruckverfahren herkömmlicher Drucker sehr ähnlich. Es ist in der Tat möglich, einen klassischen Drucker zu modifizieren und ihn in einen 3D-Biodrucker mit Biotinte zu verwandeln. Bei dieser Methode werden Tropfen von Biotinte (auch als Biomaterial oder Biotin bekannt) Schicht für Schicht auf einen Hydrogelträger oder eine Petrischale aufgebracht. Bei dieser Technologie kommen zwei Verfahren zum Einsatz, das thermische und das piezoelektrische, die beide auf einer Form von Biotin basieren.

Beim thermischen Verfahren wird ein Heizsystem verwendet, das Luftblasen erzeugt, die kollabieren und den notwendigen Druck erzeugen, um die Biotinten-Tröpfchen auszustoßen. Beim piezoelektrischen Verfahren hingegen befindet sich in der Düse ein piezoelektrischer Keramikkristall. Dieses Material hat die Fähigkeit, sich auszudehnen und zu schrumpfen, wenn ein elektrischer Strom durch es hindurchfließt. Durch Anlegen eines kleinen elektrischen Stroms zieht sich der Kristall zusammen oder dehnt sich aus und drückt die Tinte aus der Düse. Ein großer Nachteil dieser Technologie besteht darin, dass sie die Zellmembran beschädigen kann, was zu Tinten mit geringem Zellgehalt führt.

Wissenschaftler haben große Fortschritte im Inkjet-Biodruck von Zell- und Organstrukturen gemacht, aber auch DNA-Moleküle wurde erfolgreich reproduziert, wovon die Krebsforschung und –behandlung profitiert. Zellen für die Heilung von Brustkrebs wurden bereits gedruckt, wobei man deren Vitalfunktionen erhalten konnte, das eröffnet gute Perspektiven für den Druck von lebedigem Gewebe und Organe.

Organovo nutzt den Biodruck für die Herstellung von funktionellen menschliche Strukturen. Sie haben sich auf Reproduktion von Lebergewebe spezialisiert, weil die Warteliste für eine Spendeleber in den Staaten sehr lange ist. Das Vorgehen von Organovo ist folgendes: Teile des geschädigten Organs werden gedruckt und eingepflanzt, was die Lebensdauer verlängert, so lange bis ein geeigneter Spender gefunden ist. Das kann teilweise bis zu mehreren Jahren dauern.

Extrusions-Biodruck

Diese Methode ist aufgrund ihrer einfachen Durchführung und der geringen Kosten die beliebteste. Sie basiert auf der Extrusion (pneumatisch, mit Kolben oder Luft) einer Lösung aus Biomaterialien und Patientenzellen. Dabei wird Schicht für Schicht des gewünschten Modells oder Gewebes gedruckt.

Zu den Vorteilen dieser Technologie gehören die Tatsache, dass der Prozess bei Raumtemperatur stattfindet, der direkte Zelleinbau und die homogene Verteilung der Zellen. Einige der bekanntesten Bioprinter wie der Bioplotter und EnvisionTec verwenden diese Technik, die als Weiterentwicklung des Tintenstrahl-Bioprinting-Verfahrens gilt.

Allevi 3D-Biodrucker (Bild: Allevi)

Laserunterstützter Biodruck

Bei dieser Methode wird ein Laser als Energiequelle genutzt, um die Biomaterialien in eine Substanz zu deponieren. Das System besteht aus drei Teilen:  Einer Laserquelle, ein Band beschichtet mit Biomaterial und dem Empfängersubstrat. Der Laser bestrahlt das Band und evaporiert das Material, welches dann die Rezeptorsubstanz in Form von kleinen Tröpfchen erreicht. In diesem befinden sich Biopolymere, die Zellen aneinanderhaften lassen und das Wachstum unterstützen. Verglichen mit anderen Verfahren besitzt der laserunterstützte Biodruck einzigartige Vorteile: Der gesamte Prozess kann kontaktfrei und ohne Düse ablaufen, die Zellen zeigen eine hohe Aktivität und werden genauestens platziert. Diese Technologie ist jedoch nicht unproblematisch, denn die hohen Kosten, die mit ihr verbunden sind, verhindern eine breite Anwendung und Verbreitung.

Poietis entwickelt Haarfollikel mit der Hilfe von Biodruck

Der französische Marktführer im Biodruck, Poietis, hat zusammen mit L’Oréal ein Programm zur Reproduktion von Haaren ins Leben gerufen. Das Unternehmen nutzt den laserbasierten Biodruck, um Zellen punktgenau in eine bestimmte Geometrie zu setzen. Durch die Partnerschaft mit der Kosmetikfirma profitiert Poietis vom langjährigen Know-How in der Haarbranche. Momentan wird versucht, Haarfollikel zu produzieren, um eine effektive Lösung für das Haarwachstum bei Haarausfall zu liefern. Ziel ist die Nachbildung eines Haarfollikels als Lösung zur Stimulierung des Haarwachstums, eine potenzielle Alternative für Männer und Frauen, die von Kahlheit betroffen sind. Das Unternehmen ist auch für die Entwicklung von Poieskin bekannt, einem Modell der menschlichen Haut, das vollständig durch 3D-Bioprinting hergestellt wurde.

Stereolithografie

Das SLA-Verfahren hat die höchste Fertigungsgenauigkeit und basiert auf der Verfestigung eines Photopolymers durch die Bestrahlung mit Licht. Das ist ebenfalls auf den Biodruck anwendbar, sofern man lichtsensitive Hydrogele verwendet. Nichtsdestotrotz gibt es bei dieser Technologie, die sich noch in der Entwicklungsphase befindet, einige Hürden zu überwinden. Der Mangel an biologisch kompatiblen und abbaubaren Materialien sind nur ein Beispiel.

Biodruck durch akustische Wellen

Diese Methode ist aus einer Zusammenarbeit der Carnegie Mellon University, der Pennsylvania State University und dem MIT entstanden und funktioniert mit akustischen Pinzetten, einer Mikrofluidikvorrichtung für die Manipulation von individuelle Zellen sowie akustischen Wellen. Die Vorrichtung erlaubt es den Wissenschaftlern, das Aufeinandertreffen der Wellen entlang dreier Achsen genau zu bestimmen. An diesem Treffpunkt wurde ein Knoten geformt, der die individuellen Zellen fixiert. Die Zellen bzw. die Zellkonstruktionen werden dann zusammengetragen und bilden eine 2D bzw. 3D Struktur.

Der Markt bringt immer mehr und mehr Entwicklungen, neue Anwendungen und Technologien hervor, wie zum Beispiel den Druck eines Eierstocks oder die Herstellung von menschlicher Haut die eingepflanzt werden kann. Das ist aber nur die eine Seite der Medaille, auf der anderen gibt es Aspekte, die nicht unbedingt positiv sind.

Die Swift-Technik

Forscher vom Harvard Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering entwickelten eine neue Biodruck-Technik namens SWIFT (Sacrificial Writing Into Functional Tissue), der Name lässt schon vermuten, dass diese Technik den Biodruck von Blutgefäßen mit lebenden Geweben ermöglicht. Mit anderen Worten, sie drucken Gefäßkanäle in lebende Matrizen, die aus von Stammzellen abgeleiteten Organbausteinen (OBBs) bestehen.

Anstatt zu versuchen, den Wert von Zellen eines ganzen Organs in 3D zu drucken, konzentriert sich SWIFT darauf, nur die Gefäße zu drucken, die notwendig sind, um ein lebendes Gewebekonstrukt zu unterstützen, das große Mengen an OBBs enthält, die letztendlich therapeutisch verwendet werden können, um menschliche Organe zu reparieren und durch im Labor gezüchtete Versionen mit patienteneigenen Zellen zu ersetzen. In einem Experiment blieben organspezifische Gewebe, die mit eingebetteten Gefäßkanälen unter Verwendung von SWIFT gedruckt wurden, am Leben, während Gewebe, die ohne diese Kanäle gewachsen waren, innerhalb von 12 Stunden einen Zelltod erlitten.

Organspezifische Gewebe, die mit Hilfe von SWIFT mit eingebetteten Gefäßkanälen gedruckt wurden, blieben lebensfähig (rechts), während Gewebe, die ohne diese Kanäle gezüchtet wurden, innerhalb von 12 Stunden einen Zelltod erlitten (links)

Die Zukunft des Biodrucks

Die biomedizinischen Techniken zielen darauf ab, eine personalisierte Medizin zu entwickeln, bei der die Ärzte in der Lage sind, die Behandlungen auf die spezifischen Bedürfnisse jedes Patienten abzustimmen. Eine der wichtigsten Anwendungen des 3D-Bioprinting ist die In-vitro-Reproduktion von Geweben für die Erprobung von Arzneimitteln und die Untersuchung bestimmter Krankheiten. Der Vorteil dieses Ansatzes besteht darin, dass weniger Tierversuche durchgeführt werden müssen und die Behandlungen wirksamer sind, da sie an den spezifischen Merkmalen jedes einzelnen Patienten getestet werden.

Ein Beispiel dafür ist die Arbeit von Carcinotech, die mit dem 3D-Druck von Tumoren, die aus patienteneigenen Zellen gewonnen wurden, und dem Testen von Medikamenten mit höherer Wirksamkeit hervorragende Ergebnisse erzielt. Dies ist ein bedeutender Schritt nach vorn bei der Entwicklung neuer, gezielterer und kombinierter Krebstherapien. Auch die Herstellung von Implantaten oder Geweben auf der Basis patienteneigener Zellen hat sich bereits in klinischen Fällen bewährt. Ein Beispiel in diesem Bereich ist das Unternehmen 3DBio Therapeutics, das Ohrimplantate aus Kollagenhydrogelen und patienteneigenen Knorpelzellen herstellt.

(Bild: 3DBio Therapeutics)

Grand View Research, ein führendes Marktforschungsunternehmen mit Sitz in San Francisco, prognostiziert, dass der weltweite Bioprinting-Markt bis 2026 ein Volumen von 4,1 Mrd. USD erreichen wird, was einer CAGR von 19,5 % entspricht.

Es wird erwartet, dass auch das Materialsegment wachsen wird. Dank anderer Technologien wie KI können Wissenschaftler leicht die richtige Kombination von Biomaterialien bestimmen, um Gerüste in Gewebe zu verwandeln. Es wird erwartet, dass sich die Bioprinting-Unternehmen auf die Entwicklung zusätzlicher Biomaterialien sowie auf Bioprinting-Systeme mit mehreren Druckköpfen konzentrieren werden, um die Verwendung mehrerer Biotinten im selben Druck zu unterstützen. Es wird auch erwartet, dass die Software für das Bioprinting verbessert wird und dem Benutzer mehr Möglichkeiten bietet.

Die beiden Entwickler der 3D gedruckten Hornhaut. (Bild: Universität Newcastle)

Betrachtet man stattdessen die wichtigsten gegenwärtigen und künftigen Probleme, so gibt es neben den damit verbundenen Kosten erwartungsgemäß auch eine ethische Debatte über die Folgen der personalisierten Medizin und darüber, wer Zugang zu ihr haben wird. Eine weitere Schwierigkeit aus ethischer Sicht besteht darin, dass es sehr komplex bzw. unmöglich ist, die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Behandlungen zu testen. Nach der Analyse der verschiedenen angewandten Techniken wissen wir, dass es möglich wäre, funktionelle Organe und Gewebe zu entwickeln, die menschliche Organe ersetzen können, aber es ist noch nicht möglich zu beurteilen, ob der Körper des Patienten das neue Gewebe oder das künstliche Organ annehmen wird oder nicht. Darüber hinaus müssen wir uns mit den rechtlichen Bestimmungen befassen, die erlassen werden müssen, bevor diese Fortschritte der Allgemeinheit zur Verfügung gestellt werden.

Außerdem können neue Technologien missbraucht werden, und das 3D-Bioprinting bildet da keine Ausnahme. Wenn die Technologie in der Lage ist, Organe oder Gewebe zu schaffen, die an die spezifischen Bedürfnisse eines Menschen angepasst werden können, muss man die möglichen negativen Folgen dieser personalisierten Medizin bedenken. Zu denken ist insbesondere an die potenzielle Schaffung neuer übermenschlicher Fähigkeiten, wie z. B. widerstandsfähige Knochen oder Lungen, die anders mit Sauerstoff versorgt werden. Möglichkeiten, die für bestimmte Sektoren, wie das Militär, attraktiv sind.

Es gibt also noch viel zu tun für Forscher und Wissenschaftler, nicht ohne die Hilfe der entsprechenden Institutionen und Einrichtungen. Wir sind jedoch sicher, dass das 3D-Bioprinting eine der größten Entwicklungen im medizinischen Bereich ist, die wir zu unseren Lebzeiten erleben werden. Eine echte Revolution für die Zukunft der Medizin!

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